إنذار مناعي كاذب وراء التدهور السريع لتلف الحمض النووي

كشفت دراسة جديدة أن التدهور الشديد المرتبط ببعض المتلازمات الوراثية التي تسبب مظاهر الشيخوخة المبكرة قد لا ينتج فقط عن تراكم تلف الحمض النووي، وإنما أيضا عن استجابة مناعية مفرطة يطلقها الجسم تجاه حمضه النووي التالف ، فعندما تتسرب شظايا من الحمض النووي إلى مكان غير معتاد داخل الخلية، قد يتعامل معها جهاز استشعار مناعي يسمى cGAS كما لو كانت مادة وراثية لفيروس، فيطلق التهابا مزمنا يمكنه بدوره إتلاف الأنسجة بل والتدخل في عملية إصلاح الـحمض النووي نفسها.

أظهرت الدراسة أن خفض نشاط هذا الإنذار المناعي أدى إلى تحسن واضح في صحة ووظائف عدة أنسجة في نموذج فقاري يعاني تدهورا سريعا، ما يشير إلى أن الضرر الجيني وحده قد لا يكون المسؤول عن جميع مظاهر المرض، وأن الطريقة التي يستجيب بها الجسم لهذا الضرر يمكن أن تكون عنصرا رئيسيا في تطور الحالة ، وركز الباحثون على مجموعة من الاضطرابات الوراثية النادرة الناتجة عن خلل في آليات الاستجابة لتلف الحمض النووي وإصلاحه أو DDR، ومن بينها مرض ترنح توسع الشعيرات ومتلازمة بلوم.

في هذه الاضطرابات، لا تعمل الأنظمة الخلوية المسؤولة عن إصلاح التلف الذي يصيب الحمض النووي بصورة طبيعية، ما يؤدي إلى تراكم الضرر وعدم استقرار الجينوم ، وترتبط هذه الحالات بمشكلات خطيرة تشمل التنكس العصبي وارتفاع خطر الإصابة بالسرطان وظهور مظاهر الشيخوخة المبكرة ، وكان الافتراض الأساسي لعقود أن تراكم تلف الحمض النووي غير المصلح هو العامل الرئيسي الذي يؤدي مباشرة إلى تدهور الخلايا والأنسجة ، إلا أن النتائج الجديدة تشير إلى أن هناك حلقة أخرى مهمة في هذه العملية، إذ لا يقتصر الأمر على الضرر نفسه وإنما يمتد إلى رد فعل الجسم تجاه هذا الضرر.

تبدأ المشكلة عندما تفشل عملية إصلاح الحمض النووي بدرجة تسمح لشظايا منه بالوصول إلى السيتوسول، وهو الجزء السائل الموجود داخل الخلية وخارج النواة ، وفي الظروف الطبيعية ينبغي أن يبقى معظم الحمض النووي للخلية داخل النواة، ولذلك يمكن لوجود مادة وراثية في السيتوسول أن يفسر باعتباره علامة على وجود عدوى ، وهنا يأتي دور إنزيم  cGASوهو أحد أجهزة الاستشعار المهمة في المناعة الفطرية ، وتتمثل إحدى وظائفه الأساسية في التعرف إلى وجود الحمض النووي في السيتوسول وهي آلية تساعد الجسم على اكتشاف بعض أنواع العدوى الفيروسية وتنشيط الدفاعات المناعية ضدها.

لكن cGAS لا يستطيع دائما التمييز بين المادة الوراثية الأجنبية وشظايا الحمض النووي للجسم نفسه الموجودة في المكان الخطأ ، ولذلك عندما يؤدي التلف الجيني إلى تسرب أجزاء من الحمض النووي للخلية إلى السيتوسول، يمكن أن يتعامل معها cGAS باعتبارها إشارة خطر ويطلق استجابة مناعية رغم عدم وجود عدوى حقيقية ، وينتج عن ذلك ما يعرف باسم الالتهاب العقيم وهو ما يعني استجابة التهابية تحدث من دون وجود عامل معد ، وإذا استمر هذا الإنذار فترة طويلة، تتحول الاستجابة التي يفترض أن تحمي الجسم إلى مصدر إضافي للضرر، إذ يساهم الالتهاب المزمن في تدهور الأنسجة.

لكن الباحثين اكتشفوا أن تأثير cGAS قد يكون أكثر تعقيدا من ذلك، فإلى جانب دوره في تشغيل الاستجابة الالتهابية يستطيع الانتقال إلى نواة الخلية والتدخل مباشرة في عمليات إصلاح الحمض النووي ، وبذلك يمكن أن تنشأ دائرة ضارة حيث يؤدي الخلل الأصلي في إصلاح الحمض النووي إلى تراكم التلف وتسرب شظايا الحمض النووي، فتنشط هذه الشظايا cGAS، الذي يطلق التهابا مزمنا، وفي الوقت نفسه يمكنه التدخل في عمليات إصلاح الـحمض النووي، ما قد يزيد صعوبة التعامل مع الضرر الجيني الموجود بالفعل.

لاختبار مدى أهمية هذه الآلية في تطور المرض، استخدم العلماء نموذجا فقاريا سريع الشيخوخة يسمح بدراسة التغيرات المرتبطة بهذه الاضطرابات خلال فترة زمنية قصيرة نسبيا ، وعندما خفض الباحثون نشاط  cGAS تحسنت عدة مظاهر مرضية رئيسية من بينها الالتهاب العصبي وتدهور الأنسجة وفقدان القدرة الإنجابية ، ووفقا للباحثين لم يقتصر التأثير على إبطاء التدهور بل رصدت استعادة واسعة لبعض وظائف الأنسجة ، وتشير هذه النتيجة إلى احتمال أن تكون الخلايا والأنسجة قادرة على تحمل مستوى أكبر من تلف الحمض النووي مما كان يعتقد إذا أمكن منع الاستجابة الالتهابية المفرطة المصاحبة له.